После неудачной попытки свести счёты с жизнью Райан Ньюман цепляется за единственную ниточку — знакомство с обаятельной соседкой Дженной. Она просит присмотреть за своим псом Уилфредом, пока сама уходит по делам, и Райан надеется, что это шанс начать всё заново. Но вместо благодарной собаки он сталкивается с нахальным типом в грязном собачьем костюме. «Уилфред» курит, ругается, философствует и ведёт себя так, будто он хозяин дома, а Райан — временный квартирант. Самое странное: его видит только Райан. Для Дженны и всех остальных Уилфред — обычный пёс, мило виляющий хвостом.

С первого дня между ними начинается война за внимание Дженны и за контроль над жизнью Райана. Уилфред вмешивается в свидания, работу и терапию, подталкивая хозяина к импульсивным поступкам, которые то спасают, то разрушают всё вокруг. Райан пытается выяснить, сходит ли он с ума, или же собака знает о нём слишком много. «Уилфред» — чёрная комедия о дружбе через ненависть, о депрессии и самообмане, где самый верный «пёс» может оказаться самым опасным советчиком. Каждая серия балансирует между абсурдом и тревогой: шутки про марихуану соседствуют с вопросами о вине и ответственности. Чем ближе Райан к Дженне, тем громче «пёс» требует правды — и тем яснее, что разгадка спрятана в самом Райане до последней сцены.